Anlage einer Fertilitätsreserve bei nichtmedizinischen Indikationen

Die Fortschritte der Reproduktionsmedizin und -biologie erlauben inzwischen eine Gonadotropin-Stimulation, um Oozyten bei nur minimalem Risiko einer Überstimulation (< 1 %) zu gewinnen, sowie die Kryokonservierung unfertilisierter Oozyten. Diese Techniken werden seit einigen Jahren als fertilitätskonservierende Maßnahmen bei medizinischen Indikationen, zum Beispiel vor Chemo- oder Strahlentherapien (1, 2), durchgeführt. Als bestätigt wurde, dass diese Techniken bei medizinischer Indikation eingesetzt werden können, war der Schritt zu fertilitätskonservierenden Maßnahmen bei nichtmedizinischen Indikationen nicht mehr groß. Allerdings haben diese – oft auch als „social freezing“ bezeichneten – Eingriffe eine andere Dimension als bei medizinischen Indikationen, dem „medical freezing“. Bei Letzterem werden Notfallmaßnahmen ergriffen, um für den Fall eines Funktionsverlustes der Gonaden infolge einer zytotoxischen Therapie gegebenenfalls später den Kinderwunsch noch erfüllen zu können. Bei nichtmedizinischen Indikationen dienen die fertilitätskonservierenden Therapien dazu, zum Beispiel aus beruflichen Gründen oder bei einem fehlenden Partner den Kinderwunsch zu verschieben. Auch wenn der Übergang zwischen „medical freezing“ und „social freezing“ fließend ist, müssen die Risiken fertilitätskonservierender Maßnahmen sowie deren Effektivität sowohl medizinisch als auch ethisch nach unterschiedlichen Aspekten bewertet werden.

Techniken

Grundsätzlich besteht die Möglichkeit sowohl Ovargewebe als auch unfertilisierte Oozyten zu konservieren. Bei einer festen Partnerschaft können auch fertilisierte Oozyten in Form von Zygoten oder Embryonen eingelagert werden.

Die Kryokonservierung von Ovargewebe wird bisher nur vor zytotoxischen Therapien durchgeführt. Meist werden 50 % eines Ovars laparoskopisch entnommen, in flüssigem Stickstoff oder dessen Gasphase gelagert und im Fall eines Funktionsverlustes der Ovarien in die verbliebenen Ovarien oder in die Beckenwand transplantiert (3, 4, 5).

Die Erfolgsrate ist gegenwärtig schwer zu beziffern. Bei einer sachgerechten Durchführung ist aber von einer Geburtenrate von 20–30 % pro Transplantation auszugehen, wenn das Gewebe im Alter < 35 Jahren entnommen wurde (5). Es ist zu vermuten, dass die Erfolgschance aufgrund neuer technischer Entwicklungen und der langen Überlebenszeit des Gewebes nach der Transplantation in Zukunft noch höher liegen wird.

Die Risiken liegen in den ambulant durchgeführten Laparoskopien, die für die Gewebsentnahme und für die Retransplantation erforderlich sind. Das Komplikationsrisiko beträgt < 1 % (6). Da nach der Retransplantation Spontanschwangerschaften möglich sind, entfällt in diesen Fällen wahrscheinlich das Risiko für epigenetische Veränderungen, die als mögliche Komplikationen der In-vitro-Fertilisation (IVF) diskutiert werden (7, 8). Darüber hinaus kann das Gewebe retransplantiert werden, um die Menopause zu verschieben. Dies wird derzeit als neue Option erörtert.

Bisher werden für ein „social freezing“ jedoch nicht Ovargewebe, sondern Oozyten konserviert. Diese lassen sich nach einer Stimulationsbehandlung, entsprechend dem Vorgehen bei einer IVF, gewinnen. Die Vitrifikation, eine neue Einfriertechnik, ermöglicht auch die Konservierung der kryosensitiven Oozyten – mit hohen Überlebensraten (9).

Wenn die Oozyten später verwendet werden, müssen diese aufgetaut, fertilisiert und im Embryonalstadium transferiert werden. Damit die aufgetauten Zellen fertilisiert werden können, ist oft eine intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) erforderlich.

Die Kosten für eine Stimulationsbehandlung, die Entnahme der Oozyten sowie die erforderlichen Medikamente liegen bei circa 3 000–4 000 €, inklusive der Kryokonservierung und Lagerung der Oozyten. Allerdings variiert die Summe in Abhängigkeit vom Medikamentenverbrauch und anderen Faktoren. Werden die Oozyten genutzt, kommt außerdem – je nach Zahl der aufgetauten und behandelten Oozyten – ein Betrag von von circa 2 000 € für die ICSI und den Transferzyklus hinzu (10).

Die Erfolgsraten sind nur bedingt kalkulierbar. Sie hängen sowohl stark von der Zahl gewonnener Eizellen und dem Alter der Frau zum Zeitpunkt der Entnahme als auch von der Expertise des Zentrums, wo die Kryokonservierung stattfindet, ab. Hochspezialisierte Einrichtungen generieren nach einer Kryokonservierung mittels Vitrifikation Schwangerschaftsraten, die vergleichbar sind mit den Ergebnissen nach dem Transfer von Embryonen ohne eine vorherige Kryokonservierung (9). Dennoch ist unklar, ob diese Erfolgsquoten auf alle Kinderwunschzentren übertragbar sind.

In Tabelle 1 wurde die Zahl der gewonnen Oozyten pro Stimulationszyklus in drei Altersklassen nach dem FertiPROTEKT-Register (www.fertiprotekt.de) (11) aufgeschlüsselt und die theoretischen Geburtenraten berechnet. Werden zwei Stimulationszyklen durchgeführt, verdoppelt sich somit zwar die Zahl transferierbarer Embryonen, aber nicht die Erfolgschance, denn diese steigt bei über fünf kumulativ transferierten Embryonen zunehmend langsamer an (12).

Charakteristika der Patientinnen

Daten aus der internationalen Literatur können nur bedingt auf Deutschland übertragen werden, da diese unter anderem von kulturellen und monetären Faktoren beeinflusst werden. Interessanterweise ähneln die Daten aus anderen Industrieländern wie den USA (13) und Belgien (14) jedoch denen aus dem FertiPROTEKT-Register, das Deutschland, Teile der Schweiz und Österreich umfasst.

Grundsätzlich bleibt festzuhalten, dass im Jahr 2013 zunehmend mehr Frauen eine Fertilitätsreserve angelegt haben. Obwohl das FertiPROTEKT-Register nur einen Teil der in Deutschland durchgeführten Behandlungen abbildet, weil nicht alle IVF-Zentren in Deutschland dem Netzwerk beigetreten sind, kann daraus doch ein Trend abgelesen werden. Im Jahr 2012 wurden nur 30 Beratungen mit 22 resultierenden Behandlungen registriert, 2013 erhöhte sich die Zahl auf 190 beziehungsweise 134.

Wie in Tabelle 2 gezeigt wird, sind die meisten Frauen Akademikerinnen zwischen dem 35. und 39. Lebensjahr. Im betrachteten Zeitraum führten die Patientinnen überwiegend nur einen Behandlungszyklus durch. Einige der Frauen leben in einer festen Beziehung oder haben sogar schon wenigstens ein Kind.

Effektivität und Sicherheit der Kryokonservierung und Lagerung von Ooyzten

Die Kryokonservierung unbefruchteter Eizellen ist, zum Beispiel zur Fertilitätsprotektion vor onkologischen Therapien oder auch in Eizellspende-Programmen im Ausland, schon länger Routine. Die Effektivität der Kryokonservierung bei medizinischen und nichtmedizinischen Indikationen ist vergleichbar (15). Als Ausdruck der Akzeptanz kann unter anderem das Statement der US-amerikanischen Fachgesellschaften aus dem Jahr 2013 gewertet werden. Demnach wurde die Kryokonservierung unbefruchteter Eizellen ihres bis dahin experimentellen Charakters enthoben und zur Routinemethode erklärt, da weder eine erhöhte Rate von chromosomalen Aberrationen noch von Fehlbildungen oder Entwicklungsdefiziten bekannt ist (16). Auch die europäische Fachgesellschaft hat keine Vorbehalte gegenüber der Kryokonservierung von Eizellen bei dieser Indikation, empfiehlt aber eine kritische Beratung (17).

Umfangreiche Erfahrungen auf dem Gebiet des Einfrierens unbefruchteter Eizellen existieren vor allem in Italien. Dort durften aufgrund gesetzlicher Beschränkungen bis 2009 in IVF-Programmen nur die Eizellen, die für den Transfer bestimmt waren, be fruchtet werden. Alle überzähligen Zellen mussten am Tag der Punktion unfertilisiert kryokonserviert werden (18) (Tabelle 3).

Cil und Kollegen (19) schätzten die altersabhängige Reduktion der Lebendgeburtenrate bei einer Oozytenkonservierung anhand der Daten aus zehn Studien. Sie zeigten, dass diese im Altersbereich von 25 bis 42 Jahren mit zunehmendem Alter kontinuierlich abnimmt. Die dabei generierte Kalkulation deckt sich in etwa mit der eigenen Berechnung in Tabelle 1, die allerdings zusätzlich die durchschnittlich gewonnene Oozytenzahl miteinbezieht. Die Studie unterstreicht, dass eine Kryokonservierung im Alter von < 35 Jahre durchgeführt werden sollte – zumal auch die Zahl der zu gewinnenden Oozyten sinkt, weil altersbedingt die Ovarreserve abnimmt.

Die in dieser Arbeit diskutierte Anwendung reproduktionsmedizinischer Techniken ohne medizinische Indikation verlangt eine gesonderte Gewichtung der denkbaren Komplikationen.

Relevante Risiken sind Blutungen beziehungsweise Verletzungen bei der Follikelpunktion sowie ein schweres Überstimulationssyndrom. Im aktuellsten Jahrbuch 2013 des deutschen IVF-Registers lag die Komplikationsrate bei 0,8 % und die Rate schwerer Überstimulationssyndrome bei 0,25 % (20). Letzteres lässt sich durch die – in der Stellungnahme des FertiPROTEKT zum „social freezing“ (21) – empfohlene Ovulationsinduktion mit einem GnRH-Agonisten auf nahezu 0 % reduzieren (22).

Die assoziierten Risiken sind also überschaubar, bilden aber einen obligaten Bestandteil der Beratung.

Die Daten zur Langzeitlagerung vitrifizierter Oozyten sind noch limitiert. Zwar wurden Schwangerschaften nach einer mehrjährigen Lagerung generiert, eine Beurteilung hinsichtlich der Risiken ist jedoch noch nicht möglich.

Wenn die Oozyten später für eine Schwangerschaft verwendet werden, müssen sie aufgetaut und In-vitro fertilisiert werden. Relevant bei der Diskussion über das „social freezing“ ist das Fehlbildungsrisiko für die Kinder. Assistierte Reproduktionstechniken gehen nach einer umfangreichen australischen Studie, in der die Autoren 6 163 IVF-Kinder in einem Gesamtkollektiv von 308 974 Kindern untersucht haben, mit einem erhöhten Fehlbildungsrisiko einher (multivariate, adjustierte Odds Ratio [OR]: 1,28; 95-%- Konfidenzintervall [95-%-KI]: 1,16–1,41). Die Fehlbildungsrate betrug 8,3 % nach einer IVF im Vergleich zu 5,8 % nach einer Spontankonzeption (23).

Des Weiteren zeigte sich in einer schwedischen Registeranalyse mit > 2,5 Millionen Geburten ein signifikant höherer Anteil von Kindern mit Autismus (OR: 1,14; 95-%-KI: 0,94–1,39) und einer mentalen Retardierung (OR: 1,18; 95-%-KI: 1,01–1,36) nach einer IVF-Schwangerschaft im Vergleich zur Spontanschwangerschaft (24). Allerdings ist dieser Unterschied in absoluten Zahlen gering, da die Prävalenz für Autismus beziehungsweise mentale Retardierung bei einer Spontankonzeption nur 15,6 beziehungsweise 39,8 pro 100 000 Personen-Jahre betrug. Somit dürften die absoluten Zahlen bei einer IVF gemäß der errechneten OR nur circa 10 % höher liegen.

Letztlich ist aber ungeklärt, ob diese Veränderungen wirklich auf eine IVF-Therapie zurückzuführen sind, da eine Infertilität sowohl mit als auch ohne assistierte Reproduktionstechniken ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko bedingt (23).

Neue Studien zeigen jedoch, dass funktionelle organische Veränderungen, die auf epigenetischen Veränderungen beruhen, auch mit der IVF per se einhergehen könnten. So wiesen Scherrer und Kollegen bei IVF-Kindern (7) und Rexhaj et al. im Mausmodell (8) Veränderungen der Gefäßfunktion wie bei Typ-1-Diabetikern nach. Diese beruhen gemäß der Autoren am ehesten auf IVF-induzierten epigenetischen Veränderungen.

Deswegen ist zumindest denkbar, dass eine IVF mit den kryokonservierten Oozyten auch bei gesunden und vermutlich fruchtbaren Frauen zu einem erhöhten Risiko für die Kinder führen könnte.

Rechtliche Aspekte

In Deutschland gibt es weder eine gesetzliche Einschränkungen bei der Anlage einer Fertilitätsreserve noch eine Altersbegrenzung beim Transfer der Embryonen. Somit besteht theoretisch die Möglichkeit, Embryonen auch Frauen jenseits der Menopause zu übertragen.

Da keine Altersgrenze existiert, hat FertiPROTEKT versucht, eine Selbstverpflichtung aller Zentren, die ein „social freezing“ anbieten, zu etablieren (21). In Anlehnung an den durchschnittlichen Beginn der Menopause im Alter von circa 50 Jahren wurde empfohlen, einen Transfer vor Beginn des 50. Lebensjahres durchzuführen. Ob sich die Zentren an die Selbstverpflichtung halten, kann allerdings nicht garantiert werden. Zudem hat jede Frau das Recht, ihre Oozyten zu erhalten und in ein anderes Zentrum oder Land zu transportieren, so dass sie eine Altersregelung umgehen könnte.

Ethische Aspekte

Die ethische Dimension eines „social freezing“ ist zweifelsohne komplex und mehrschichtig.

Ethiker sehen die Autonomie der Frau als ein wesentliches Gut an, aufgrund dessen sie selbst entscheiden kann, ob sie eine Fertilitätsreserve anlegen lässt (25). Dieses Argument wurde auch schon genannt, als die orale hormonale Kontrazeption sowie die IVF eingeführt wurden. Da diese beiden Behandlungsformen inzwischen aus ethischer Sicht weitgehend akzeptiert sind, wäre es nach Ansicht der Ethiker ein Widerspruch, das „social freezing“ pauschal als ethisch nicht zulässig zu verurteilen. Des Weiteren wird darauf verwiesen, dass soziale und medizinische Gründe oft nicht eindeutig voneinander zu trennen sind. Beispielsweise kann eine drohende Abnahme der Fertilität im höheren Alter auch als eine medizinische Indikation interpretiert werden (26).

Dennoch bedarf die Situation beim „social freezing“ einer mehrschichtigen Betrachtung. So muss die Frau zwar nur die Risiken für die eigene Gesundheit tragen, wenn sie sich für die Konservierung unfertilisierter Oozyten entschließt. Werden die Oozyten jedoch für eine Schwangerschaft genutzt, trägt sie ebenfalls die gesundheitlichen Risiken für das Kind, denn neben der IVF geht auch eine Schwangerschaft im höheren Alter mit zunehmenden Risiken für das Ungeborene einher. In der Stellungnahme Nummer 22/2013 der Nationalen Ethikkommission im Bereich Humanmedizin der Schweiz (27) wurde darüber hinaus angemerkt, dass die Konservierung der eigenen Eizellen weder das Problem der Partnersuche noch jenes der Vereinbarkeit von Berufs- und Familienleben löst. Nicht diskutiert wurde bisher die Frage, was mit den Oozyten und insbesondere den fertilisierten Oozyten in Form von Zygoten und Embryonen geschehen soll, wenn diese nicht für eine Schwangerschaft genutzt werden. Möglich ist eine Spende an sterile Paare, eine Nutzung in der Forschung oder eine Vernichtung.

Ob sich durch das „social freezing“ Eizellspenden reduzieren, ist bisher nicht abzuschätzen. Möglicherweise wird aber gerade die Eizellspende gefördert, da Frauen sich auf ihre angelegte Fertilitätsreserve verlassen, jedoch in der Mehrzahl der Fälle mit dieser keine Geburt generieren dürften (Tabelle 1).

Perspektive der Geburtshelfer

Ein wesentliches Problem der Fertilitätsreserve ist die Möglichkeit, eine Schwangerschaft im höheren Alter zu generieren. Hiermit sind die Geburtshelfer bereits aufgrund der zunehmenden Anzahl von Eizellspenden im Ausland konfrontiert. In vielen Ländern wird das maximale mütterliche Alter für einen Embryotransfer nach einer Eizellspende auf circa 50 Jahre begrenzt. In einigen Ländern wird aber selbst diese hohe Altersgrenze noch überschritten.

Bei einer Schwangerschaft mit 50 Jahren ist das Risiko für einen Gestationsdiabetes bei Einlingen mit 6 % sechsfach und für eine leichte Präeklampsie mit 14,4 % sowie für eine schwere Präeklampsie mit 9 % insgesamt vierfach höher als im Alter von 20–30 Jahren (28).

Außerdem ist zu bedenken, dass eine IVF mit einer höheren Rate an Mehrlingsschwangerschaften einhergeht, weil meist mehr als ein Embryo übertragen wird. Dies führt zu einer höheren Komplikationsrate in der Schwangerschaft und somit zu einem zunehmenden Risiko für die Kinder.

Die steigenden Komplikationsraten für Mutter sowie Kind bei Schwangerschaften in einem höheren Alter und bei Mehrlingsgraviditäten als auch die wahrscheinlich zunehmenden Komplikationsraten bei IVF beziehungsweise ICSI per se (29) konfrontieren die Medizin und die Gesellschaft mit zusätzlichen Herausforderungen.

Fazit

Die reproduktionsmedizinischen Techniken ermöglichen inzwischen die Anlage einer Fertilitätsreserve bei nichtmedizinischen Indikationen, insbesondere in Form von kryokonservierten unfertilisierten Oozyten. Für und gegen eine solche Option sprechen verschiedene Argumente ft_kursiv">(Kasten). Die realistisch erreichbaren Erfolgschancen, die Risiken für Mutter und Kind, die aufgeschobene, aber nicht gelöste Problematik der Partnersuche und der Unvereinbarkeit von Berufs- sowie Familienleben machen es unabdingbar, dass das „social freezing“ kritisch diskutiert und individuell angewendet wird.

Interessenkonflikt
Prof. von Wolff war an der Gründung und ist an Leitung des Netzwerks
FertiPROTEKT beteiligt, das die dargestellten Registerdaten sammelt und auswertet.

Prof. Nawroth ist an der Leitung des Netzwerks FertiPROTEKT beteiligt.
Er bekam Reisekostenerstattung von der Firma Merck Serono.

PD Dr. Germeyer ist an der Leitung des Netzwerks FertiPROTEKT beteiligt.

Manuskriptdaten
eingereicht: 17. 3. 2014, revidierte Fassung angenommen: 6. 11. 2014

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Michael von Wolff
Inselspital Bern, Universitäts-Frauenklinik, Abteilung für
Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
Effingerstrasse 102, 3010 Bern, Schweiz
michael