Per la prima volta, alcuni i ricercatori hanno dimostrato che l'ordine con cui mutano i geni tumorali influisce sul tipo di tumore maligno che ne risulta e sulla sua risposta ai trattamenti. Anche se riguardano in modo specifico una particolare famiglia di sindromi preleucemiche, note come neoplasie mieloproliferative, i risultati dovrebbero indurre i ricercatori che studiano altri tipi di tumori a considerare la cronologia delle mutazioni genetiche che ne sono alla base come fattore potenzialmente cruciale per stabilire una diagnosi accurata e per scegliere il trattamento. Lo studio, effettuato da ricercatori britannici, spagnoli e tedeschi, è stato pubblicato su “The New England Journal of Medicine”.

Da un punto di vista scientifico, le neoplasie mieloproliferative sono tumori particolarmente interessanti da studiare per due motivi: come malattie del sangue, le loro cellule sono molto facili da campionare con normali prelievi ematici; inoltre, rappresentano le prime fasi di crescita del cancro, così è più facile determinare l'ordine con cui sono mutati i geni nelle sue cellule.

L'esperimento "ha fatto leva sulla capacità di studiare singole cellule di un tumore”, ha spiegato Anthony Green, ricercatore dell'Università di Cambridge, medico dell'Addenbrookes Hospital, sempre a Cambridge, e autore dello studio. Dopo aver raccolto campioni di sangue di 246 pazienti, Green e colleghi hanno isolato singole cellule sia sane sia tumorali, che poi hanno fatto crescere in colonie. Poiché ogni colonia era formata da copie identiche (o cloni) della cella originale, i ricercatori disponevano di materiale sufficiente per determinare il profilo genetico di ogni particolare cellula.

Raccogliendo informazioni genetiche di tutte le celle in ogni campione di sangue, i ricercatori hanno determinato quali geni fossero mutati e quali combinazioni di mutazioni vi fossero in ogni campione. Poi hanno determinato quale gene fosse mutato per primo per un determinato paziente, cercando le cellule con una singola mutazione. Per eliminazione, queste cellule dovevano essere discese dalle prime cellule normali mutate verso uno stato canceroso.

Alcuni studi passati hanno dimostrato che TET2 e JAK2 sono due dei geni più importanti nello sviluppo delle neoplasie mieloproliferative. TET2 è un gene di soppressione tumorale, così quando diventa difettoso, è come disattivare il freno di un'auto in corsa. JAK2 invece amplifica l'effetto dei segnali di crescita in una cellula. Così, quando si blocca in posizione "on", è come premere sull'acceleratore di una macchina in corsa.

I ricercatori hanno stabilito che nei pazienti nei quali JAK2 aveva subito la mutazione prima del gene TET2 era più probabile la formazione di coaguli di sangue, tra i diversi disturbi, rispetto ai soggetti in cui TET2  mutava per primo, ma le loro cellule erano più sensibili ai farmaci anti-JAK2.

Uno studio di follow-up ha mostrato anche che i pazienti con prima mutazione a carico di JAK2 tendevano a sviluppare la malattia in età più giovane (tra la fine dei cinquanta e primi sessanta, invece che dieci anni più tardi). Questo non significa necessariamente che una prima mutazione su TET2 sia meglio dato che quella mutazione è nota per predisporre le persone a sviluppare una leucemia conclamata.

Un altro dato importante da considerare è che sebbene le cellule dei campioni in cui JAK2 mutava per primo erano più sensibili al farmaco anti-JAK2 ruxolitnib, questo non indica necessariamente che pazienti con questo tipo di mutazione potranno beneficiare di un trattamento con ruxolitnib. Prima di poter confermare questa allettante possibilità sarà necessario un ulteriore studio prospettico che metta a confronto pazienti trattati e non trattati.

“Ci auguriamo che questa pubblicazione porti a studi prospettici sul trattamento e alla ricerca di un eventuale ruolo dell'ordine delle mutazioni in altre forme tumorali”, ha commentato David Kent, ricercatore del Medical Research Council Stem Cell Institute del Wellcome Trust e coautore della pubblicazione. Kent ha anche sottolineato che il gruppo ha sviluppato algoritmi informatici che in alcuni casi potrebbero prevedere l'ordine di mutazione genetica, basandosi esclusivamente sulla determinazione degli altri geni mutati nelle cellule cancerose. Questo tipo di calcolo potrebbe dimostrarsi applicabile anche in altri tipi di tumori, semplificando così il processo diagnostico complessivo.

Attualmente sarebbe molto più complesso condurre esperimenti simili in soggetti con tumori solidi del polmone, della mammella o del fegato, per esempio, perché le cellule tumorali sono più difficili da ottenere e tendono a essere più evolute, il che significa che contengono più mutazioni da mettere in ordine. Ma i progressi compiuti in una sofisticata tecnica chiamata sequenziamento di singole cellule potrebbero rendere più vicino l’obiettivo. In sostanza, questo sequenziamento consiste nel tagliare in modo preciso il DNA di una cellula, trascriverlo nella sequenza di RNA complementare, e poi nel copiare molte volte la sequenza di RNA in modo da avere abbastanza materiale grezzo da poter determinare l'informazione genetica contenuta nella sequenza di DNA originale.

Anche se le neoplasie mieloproliferative sono rare, i risultati sottolineano un punto importante nel settore emergente della medicina di precisione. Quando si tratta di curare il cancro, il contesto è tutto.

(La versione originale di questo articolo è apparsa su scientificamerican.com l'11 febbraio. Riproduzione autorizzata, tutti i diritti riservati)